Variatia antigenica este particularitatea fundamentala a virusurilor gripale A si B. Aceasta are loc la nivelul antigenilor superficiali ai virusului (hemaglutinina si neuraminidaza). Cel mai probabil este un mecanism evolutiv de adaptare a virusului pentru asigurarea supravietuirii.
Exista doua mecanisme ale variatiei antigenice: minora (antigenic drift) si majora (antigenic shift).
La virusul gripal A se intalnesc ambele variatii antigenice, in timp ce la virusul B se manifesta numai variatia antigenica minora.

Variatia antigenica minora (antigenic drift) se produce in perioada interpandemica la toate tipurile de virusuri. Acestea sunt mutatii de mica importanta in genele care codifica hemaglutinina si neuraminidaza. De regula, astfel de transformari se produc in fiecare an. Ca urmare apar epidemii; apararea data de contactele anterioare cu virusul se mentine, dar este insuficienta.

Variatia antigenica majora (antigenic shift) La intervale neregulate de timp (10-40 de ani) apar virusuri cu deosebiri mari fata de populatia de baza. Aceste modificari afecteaza semnificativ structura antigenica a hematoglutininei si, mai rar, a neuraminidazei. In prezent, mecanismul de formare a noilor tulpini ale virusului gripal nu este in totalitate cunoscut. Una din teoriile existente se bazeaza pe recombinarea genelor virusului gripal la animale (pasari, porci) si om. Atunci cand o celula receptoare este infectata concomitent cu tulpini animale si umane, poate produce un virus cu hemaglutinina sau neuraminidaza complet noua.

Ca urmare a variatiei antigenice majore (shift) se formeaza tulpini absolut noi de virusuri, in fata carora marea majoritate a populatiei nu are imunitate. Aceste mutatii sunt specifice doar virusurilor de tipul A si sunt responsabile de aparitia pandemiilor.